Page 989 - 59. КОНГРЕС СТУДЕНАТА БИОМЕДИЦИНСКИХ НАУКА СРБИЈЕ СА ИНТЕРНАЦИОНАЛНИМ УЧЕШЋЕМ

59. КОНГРЕС СТУДЕНАТА БИОМЕДИЦИНСКИХ НАУКА СРБИЈЕ 26-30.
СА ИНТЕРНАЦИОНАЛНИМ УЧЕШЋЕМ Април

МОЛЕКУЛСКО МОДЕЛОВАЊЕ, 3D-QSAR СТУДИЈА И АНАЛИЗА СТРУКТУРА ФАРМАКОФОРЕ ИНХИБИТОРА ABL1 ТИРОЗИН
КИНАЗА

Аутор: Александар Рајковић
e-mail: rajkovic.sale@yahoo.com
Ментори: проф. др Катарина Николић, маг. фарм. Немања Ђоковић
Катердра за фармацеутску хемију, Фармацеутски факултет Универзитета у Београду

Увод: ABL тирозин киназе имају вишеструке улоге у регулацији ћелијског циклуса. Мутација ДНК секвенце која кодира АBL1
тирозин киназу одговорна је за настанак мијелоидне леукемије. Инхибитори BCR-ABL1 протеина, смањују патолошку
тирозин-киназну активност и нашли су примену у терапији хроничне мијелоидне леукемије.
Циљ рада: Формирање 3D-QSAR модела и 3D-структуре фармакофоре инхибитора ABL1 тирозин киназа, валидација
формираног 3D-QSAR модела и дефинисање смерница за дизајн нових инхибитора.
Материјал и методе: 3D-QSAR студија је примењена на серији од 107 једињења, инхибитора ABL1 тирозин киназа из група
деривата пиразоло [3,4-d]пиримидина и 1,3,4-тиадиазола. Training set је коришћен за формирање 3D-QSAR модела, док је
тест сет служио за валидацију изабраног модела. За 3D-QSAR студију коришћен је Pentacle 1.07 програм.
Резултати: Израчунати валидациони статистички параметри за тренинг сет су: R²=0,920; R²pred = 0,828; Q²=0,700; RMSEE
=0,177, а за тест сет R² pred=0,672 , RMSEP=0,21 који указују на поузданост и способност предвиђања изабраног 3D-QSAR
модела. За инхибиторно дејство деривата пиразоло [3,4-d]пиримидина неопходно је: присуство донора водоничне везе и
акцептора водоничне везе на растојању од 9,2-9,6Å (var 548:О-N1); хидрофобни домен и акцептор водоничне везе на
удаљености од 10,40 до 10,80Å (var 401:DRY-N1) и хидрофобни домен и донор водоничне везе на растојању од 6,00 до 6,40
Å (var 315:DRY-О ). Код деривата 1,3,4-тиадиазола активност неопходно присуство акцептора водоничне везе од стерног
центра на растојању 4,8-5,2Å (var 687: N1-TIP) и растојање између два хидрофобна региона 20,00-20,40 Å (var 50: DRY-DRY).
Закључак: На основу формираних 3D-QSAR модела дефинисана је фармакофора инхибитора АBL1 тирозин киназе.
Кључне речи: 3D-QSAR; инхибитори ABL1 тирозин киназа; структура фармакофоре

MOLECULAR MODELING, 3D-QSAR STUDIES AND ANALYSIS OF THE STRUCTURE OF THE PHARMACOPHORE OF THE ABL1
TYROSINE KINASE

Author: Aleksandar Rajkovic
e-mail: rajkovic.sale@yahoo.com
Mentors: Full Prof. Katarina Nikolić, TA Nemanja Đoković
Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy University of Belgrade

Introduction: ABL tyrosine kinases have multiple roles in the regulation of the cell cycle. The mutation of the DNA sequence
encoding the ABL1 tyrosine kinase is responsible for the development of myeloid leukemia. Inhibitors of BCR-ABL1 protein, reduce
pathological tyrosine kinase activity and have found use in the treatment of chronic myeloid leukemia.
The Aim: Formation of the 3D-QSAR models and 3D-structures pharmacophore of inhibitors of ABL1 tyrosine kinases, validation of
formed 3D-QSAR models, and defining guidelines for the design of new inhibitors.
Material and Methods: The 3D-QSAR study was applied to a series of 107 compounds, inhibitors of ABL1 tyrosine kinases from the
pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives and 1,3,4-thiadiazole derivatives. The training set was used to form a 3D-QSAR model, while
the test set used to validate the selected model. A Pentacle 1.07 program was used for the 3D-QSAR study.
Results: Obtained statistical and validation parameters for training set are: R²=0,920; R²pred=0,828; Q²=0,700; RMSEE=0,177 and
for test set:R² pred=0,672, RMSEP=0,21 indicated on reliability and good predictive potential of the 3D-QSAR model. For the
inhibitory effect of the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, it is necessary: the presence of a hydrogen bond donor and a
hydrogen bond acceptor at a distance of 9.2-9.6Å (var 548:O-N1); a hydrophobic domain and a hydrogen bond acceptor at a
distance of 10.40 to 10.80Å (var 401:DRY-N1) and a hydrophobic domain and donor of the hydrogen donor at a distance of 6.00 to
6.40Å (var 315:DRY-O). In the case of derivatives of 1,3,4-thiadiazole activity, the presence of a hydrogen bond acceptor from the
steric center at a distance of 4.8-5.2Å (var 687:N1-TIP) and the distance between the two hydrophobic regions is necessary 20.00-
20.40 Å (var 50:DRY-DRY).
Conclusion: Based on the formed 3D-QSAR model, the pharmacophore of the ABL1 inhibitor of tyrosine kinase was defined.
Keywords: 3D-QSAR; ABL1 tyrosine kinase inhibitors; pharmacophore

Kopaonik, 2018.
983