Page 999 - 59. КОНГРЕС СТУДЕНАТА БИОМЕДИЦИНСКИХ НАУКА СРБИЈЕ СА ИНТЕРНАЦИОНАЛНИМ УЧЕШЋЕМ

59. КОНГРЕС СТУДЕНАТА БИОМЕДИЦИНСКИХ НАУКА СРБИЈЕ 26-30.
СА ИНТЕРНАЦИОНАЛНИМ УЧЕШЋЕМ Април

ПРОЦЕНА БИОРАСПОЛОЖИВОСТИ ОДАБРАНИХ ДЕРИВАТА ПИРАЗОЛА, АНТАГОНИСТА Т-ТИПА КАЛЦИЈУМСКИХ КАНАЛА,
НА ОСНОВУ КАЛКУЛАЦИЈЕ ПАРАМЕТАРА СЛИЧНОСТИ СА ЛЕКОМ

Аутор: Стефан Стојановић, Јелена Миковић
e-mail: stefanelo94@gmail.com
Ментор: доц. др Предраг Џодић
Kaтедра Фармацијa, Медицински факултет Универзитетa у Нишу

Увод: 20-30% пацијената јерезистентно на уобичајену антиепилептичку терапију, што резултира епизодама епилептичких
напада. Т-тип калцијумских канала игразначајну улогу у регулацији неуронске екцитабилности. Стога постоји потреба за
открићем и развојем нових ефикасних aнтиепилептика, антагониста Т-типа калцијумских канала.
Циљ рада: Процена биорасположивости одабраних деривата пиразола, антагониста Т-типа калцијумских канала, на основу
калкулације параметара сличности са леком. Секундарни циљ је процена токсиколошкихи фармакокинетичких особина
одабраних деривата пиразола, као потенцијалних лекова у терапији епилепсије.
Материјал и методе: За 76 једињења деривата пиразола (једињења 4-79), укључујући и биоизостере пиразола (једињења
66-72), извршена је процена биорасположивости, фармакокинетичких и токсиколошких особина. За калкулацију
параметара сличности са леком, у циљу процене биорасположивости, коришћен је Molinspiration property engine v2016.02.
За процену фармакокинетичких особина коришћенје SwissADME web tool. Процена токсиколошких особина извршена је
коришћењемапликације OSIRIS Datawarrior v4.7.2.
Резултати: Деривати пиразола (једињења 5-79) не показују више од једног одступања од правила Липинског, те је након
оралне примене могућа добра апсорпција и пермеабилност. Већина испитиваних једињења (71 једињење) биће супстрат за
изоензим CYP 450 3А4, док 50 једињења неће бити супстрат за П-гликопротеин. За 59 испитиваних једињења се предвиђа
добра крвно-мождана пермеабилност. Висок ризик за мутагеност испољава једињење 4, док остали деривати пиразола не
испољавају ризик за мутагеност.Такође, већина деривата пиразола не испољава ризик за канцерогеност (56 једињења),
изузевши једињења 15, 18-32, 55, 57, 68 и 69.
Закључак: На основу добијених резултата, деривати пиразола (једињења 5-79) би требало да имају добру
биорасположивост након пероралне примене. In vitro и in vivo студије деривата пиразола, изузевши једињења 4, 15, 18-32,
55, 57, 68 и 69, би могле да буду изведене у циљу експерименталне провере добијених резултата, јер деривати пиразола
имају потенцијал да буду нови лекови у терапији епилепсије у будућности.
Кључне речи: епилепсија; антагонисти Т-типa калцијумских канала; деривати пиразола; биорасположивост;
фармакокинетичке особине; токсиколошке особине

BIOAVAILABILITY ASSESSMENT OF SELECTED PYRAZOLE DERIVATIVES, ANTAGONISTS OF T-TYPE CALCIUM CHANNELS,
BASED ON CALCULATION OF DRUG-LIKENESS PARAMETERS

Author: Stefan Stojanović, Jelena Miković
e-mail: stefanelo94@gmail.com
Mentor: Assist. Prof. Predrag Dzodić
Department of Pharmacy, Faculty of Medicine, University of Niš

Introduction: 20−30% of epilep c pa ents are resistant to usual antiepileptic therapy, which results in epileptic seizures episodes.
T-type calcium channels are important for neuronal excitability regulation. Therefore, there is a need for the discovery and
development of new effective antiepileptic drugs, T-type calcium channel blockers.
The Aim: Primary aim is bioavailability assessment of selected pyrazole derivatives, T-type calcium channels antagonists, based on
calculation of drug-likeness parameters. Secondary aim is assessment of toxicological and pharmacokinetic properties of the same
pyrazole derivatives as potential drugs for epilepsy treatment.
Material and Methods: For 76pyrazole derivatives (compounds 4-79), including pyrazole bioisosters (compound 66-72),
assessment of bioavailability, pharmacokinetic and toxicological properties has been done.Drug-likeness parameters calculation for
bioavailability assessment was performed using Molinspiration property engine v2016.02. Pharmacokinetic property assessment
was performed using SwissADME web tool. Toxicological property assessment was performed using OSIRIS Datawarrior
v4.7.2.application.
Results: According to the performed calculations, pyrazole derivatives (compounds5-79) show no more than one violation of
Lipinski's „Rule of five“, therefore good oral absorption and permeability are likely to occur. Most of examined compounds (71
compounds) will be a substrate for CYP 450 3A4 isoenzyme, while 50 compounds will not be substrate for P-glycoprotein. Good
blood-brain permeability is predicted for 59 examined compounds. Compound 4 has high mutagenicity risk, while rest of pyrazole
derivatives are without mutagenicity risk. Also, most pyrazole derivatives are without carcinogenic risk (56 compounds), except
compounds 15, 18-32, 55, 57, 68 and 69.
Conclusion: Based on the results, pyrazole derivatives (compounds 5-79) could have good bioavailability after oral administration.
In vitro and in vivo studies of pyrazole derivatives, except compounds 4, 15, 18-32, 55, 57, 68 and 69, may be performed in order to
experimentally evaluate obtained results because pyrazole derivatives have potential to be novel drugs in future epilepsy
treatment.
Keyword: epilepsy; antagonists of T-type calcium channels; pyrazole derivatives; bioavailability; pharmacokinetic properties;
toxicological properties

Kopaonik, 2018.
993