Назив Пројекта

Улога Галектина-3 у развоју стеатохепатитиса и фиброзе јетре у експерименталном моделу гојазности

Сажетак

Неалкохолна масна болест јетре (енгл. NAFLD - Nonalcoholic fatty liver disease) обухвата различит спектар болести, од једноставне стеатозе која представља акумулацију масти у јетри па до неалкохолног стеатохепатитиса (енгл. NASH - Nonalcoholic steatohepatitis), цирозе и могућег настанка хепатоцелуларног карцинома.1 Тачан узрок NASH-а није познат, ипак зна се да се често јавља код особа са одређеним медицинским стањима као што су гојазност, дијабетес и инсулинска резистенција.2 Патогенеза настанка NASH-а на пољу стеатозе није још увек у потпуности разјашњена, најшире је прихваћена теорија „два ударца“.3 „Први ударац“ представља екцесивну акумулацију липида која је последица инсулинске резистенције док се оксидативни стрес као последица митохондријалне ?-оксидације масних киселина, продукција проинфламаторних цитокина и адипокина од стране висцералног адипозног ткива (ВАТ), ендотоксин из бактерија пореклом из гастороинтестиналног тракта (ГИТ), активација инфламазома, сматрaју потенцијалним факторима који су одговорни за „други ударац“ односно оштећење хепатоцита, инфламацију и последичну фиброзу.4 Најновија истраживања су показала да се у мишијем моделу индуковане гојазности, хронична инфламација ниског степена (енгл. low-grade inflammation) у ВАТ-у дешава од 6-16 недеље, док се сличан процес у јетри дешава у периоду између 16. и 26. недеље. Кључни показатељи инфламације у јетри укуључују интерлеукин (IL)-1?, фактор некрозе тумора (енгл. tumor necrosis factor, TNF) – ? и CD11c и CD11b позитивне макрофаге.5 Са друге стране активација Тoll-like рецептора 4 (TLR - engl. Toll-like receptors) слободним масним киселинама или ендотоксином пореклом из ГИТ-а, доводи до активације NF?B (енгл. Nuclear factor-?B) укљученог у регулацију експресије гена за проинфламаторне цитокине, што за последицу има продукцију проинфламаторних хемокина и цитокина који имају снажан ефекат на регрутовање циркулаторних моноцита у јетру и активацију Купферових и стелатних ћелија, кључних ћелија у процесу фиброгенезе.6 Такође је показано да хепатоцити изложени дејству палмитинске киселине у садејству липополисахарида продукују IL-1?.7 Даља прогресија у правцу цирозе може захтевати и „трећи ударац“ који посебно промовише фиброзу, индукцијом диференцијације стелатних ћелија у правцу настанка миофибробласта, процеса који обухвата померање имунског одговора у правцу Тh2 и поларизацију макрофага у правцу М2 фенотипа.8 Продукција IL-13 је веома битна у развоју фиброзе јетре када је у питању NASH.9 Механизам којим IL-13 фаворизује процес фиброзе подразумева стимулацију продукције TGF-?1.10 Недавно је показана кључна улога IL-33 у процесу фиброзе јетре, посредоване преко ефеката IL-13 продукованог од стране резидентних лимфоидних ћелија природне имуности тип 2 (innate lymphoid cells, ILC2) у јетри.