Naziv Projekta

Uloga Galektina-3 u razvoju steatohepatitisa i fibroze jetre u eksperimentalnom modelu gojaznosti

Sažetak

Nealkoholna masna bolest jetre (engl. NAFLD - Nonalcoholic fatty liver disease) obuhvata različit spektar bolesti, od jednostavne steatoze koja predstavlja akumulaciju masti u jetri pa do nealkoholnog steatohepatitisa (engl. NASH - Nonalcoholic steatohepatitis), ciroze i mogućeg nastanka hepatocelularnog karcinoma.1 Tačan uzrok NASH-a nije poznat, ipak zna se da se često javlja kod osoba sa određenim medicinskim stanjima kao što su gojaznost, dijabetes i insulinska rezistencija.2 Patogeneza nastanka NASH-a na polju steatoze nije još uvek u potpunosti razjašnjena, najšire je prihvaćena teorija „dva udarca“.3 „Prvi udarac“ predstavlja ekcesivnu akumulaciju lipida koja je posledica insulinske rezistencije dok se oksidativni stres kao posledica mitohondrijalne ?-oksidacije masnih kiselina, produkcija proinflamatornih citokina i adipokina od strane visceralnog adipoznog tkiva (VAT), endotoksin iz bakterija poreklom iz gastorointestinalnog trakta (GIT), aktivacija inflamazoma, smatraju potencijalnim faktorima koji su odgovorni za „drugi udarac“ odnosno oštećenje hepatocita, inflamaciju i posledičnu fibrozu.4 Najnovija istraživanja su pokazala da se u mišijem modelu indukovane gojaznosti, hronična inflamacija niskog stepena (engl. low-grade inflammation) u VAT-u dešava od 6-16 nedelje, dok se sličan proces u jetri dešava u periodu između 16. i 26. nedelje. Ključni pokazatelji inflamacije u jetri ukuljučuju interleukin (IL)-1?, faktor nekroze tumora (engl. tumor necrosis factor, TNF) – ? i CD11c i CD11b pozitivne makrofage.5 Sa druge strane aktivacija Toll-like receptora 4 (TLR - engl. Toll-like receptors) slobodnim masnim kiselinama ili endotoksinom poreklom iz GIT-a, dovodi do aktivacije NF?B (engl. Nuclear factor-?B) uključenog u regulaciju ekspresije gena za proinflamatorne citokine, što za posledicu ima produkciju proinflamatornih hemokina i citokina koji imaju snažan efekat na regrutovanje cirkulatornih monocita u jetru i aktivaciju Kupferovih i stelatnih ćelija, ključnih ćelija u procesu fibrogeneze.6 Takođe je pokazano da hepatociti izloženi dejstvu palmitinske kiseline u sadejstvu lipopolisaharida produkuju IL-1?.7 Dalja progresija u pravcu ciroze može zahtevati i „treći udarac“ koji posebno promoviše fibrozu, indukcijom diferencijacije stelatnih ćelija u pravcu nastanka miofibroblasta, procesa koji obuhvata pomeranje imunskog odgovora u pravcu Th2 i polarizaciju makrofaga u pravcu M2 fenotipa.8 Produkcija IL-13 je veoma bitna u razvoju fibroze jetre kada je u pitanju NASH.9 Mehanizam kojim IL-13 favorizuje proces fibroze podrazumeva stimulaciju produkcije TGF-?1.10 Nedavno je pokazana ključna uloga IL-33 u procesu fibroze jetre, posredovane preko efekata IL-13 produkovanog od strane rezidentnih limfoidnih ćelija prirodne imunosti tip 2 (innate lymphoid cells, ILC2) u jetri.