Naziv Projekta

Uticaj selektivne blokade elemenata tkivnog renin angiotenzin aldosteron sistema na izolovano srce pacova u hemijski izazvanom diabetes mellitus-u

Sažetak

Kardiovaskularna oboljenja su vodeći uzrok smrtnosti kod obolelih od dijabetesa i značajno češće i teže pogađaju obolele od dijabetesa nego opštu populaciju. Dijabetična kardiomiopatija vodi prevashodno u dijastolnu a kasnije i sistolnu disfunkciju i pre nego što se ispolji ishemiska bolest srca. Ključni uzročnik remodelovanja tkiva je hronična hiperglikemija a modulator značajno pojačana aktivnost renin angiotenzin aldosteron sistema (RAAS) i to prevashodno u tkivima. RAAS prevashodno deluje modulacijom efekata oksidativnog stresa ali i brojnim drugim mehanizmima. Složenost proizilazi iz tkivne sinteze brojnih elemenata RAAS unutar miokarda te prisustva njihovih receptora na ćeliskoj membrani i unutar ćelija. Blokada RAAS se danas postiže inhibitorima ACE, blokatorima AT1 receptora, inhibitorima renina i blokadom receptora za aldosteron. Svaki od pomenutih načina doprinosi blokadi RAAS ali među njima postoje i značajne razlike. Eksperiment će biti vršen na pacovima roda Wistar starim 8 nedelja kojima će hemiski biti izazvan insulinopenijski dijabetes upotrebom 60mg/kg streptozocina ip. Četiri nedelje nakon utvrđene hiperglikemije životinje će biti žrtvovane. Preparat srca će biti pripremljen modifikovanom tehnikom izolovanog retrogradno perfundovanog srca po Langendorff-u. Kardiodinamski parametri i opseg koronarne autoregulacije bi se određivali na zadatim vrednostima perfuzionog pritiska 40-120 cm H2O. U uzorcima koronarnog venskog efluenta bi se određivali parametri oksidativonog stresa i marker L-arginin-NO-sistema. Svi navedeni parametri bi bili mereni spektrofotometrijski. Kardiodinamski parametri rada srca (dp/dt max, dp/dt min, SLVP , DLVP, HR, MBP) bi se merili softverski posredstvom senzora koji bi se uvodio u levu komoru. Blokada RAAS će se ostvarivati kroz perfuzat - Krebs-Hensenleit-ov fiziološki rastvor. Planiramo 11 grupa po 12 životinja: Sa ACEI – zofenopril, blokator AT1 receptora-valsartan, inhibitor renina-aliskiren, blokator receptora za aldosteron-spirinolakton,sa čistim KH rastvorom, zdravi, zdravi + aliskiren. Efekti kombinovane RAAS blokade ispitaće se dodavanjem drugog leka tokom eksperimenta i to: zofenopril+valsartan, zofenopril + spirinolakton, aliskiren + spirinolakton, valsartan + spirinolakton. Laboratoriski bi iz krvi odredili HbA1c i BNP radi utvrđivanja eventualne razlike u prosečnim vrednostim glikemije tokom eksperimenta te razlike u parametru srčane slabosti. Očekujemo da dijabetična kardiomiopatija dovodi do dijastolne i u manjoj meri sistolne disfunkcije miokarda i veće rigidnosti koronarnog protoka. Svaki od navedenih načina blokade tkivnog RAAS daje svoj doprinos umanjivanju efekata pojačane aktivnosti RAAS. Razlike očekujemo u uticaju na parametre oksidativnog stresa i metabolizma NO kao i na osnovu stepena blokade RAAS imajući u vidu potencijal dejstva na tkivni ekstra i intracelularni RAAS. Efekti samostalne ili kombinovane primene blokatora aldosteronskog receptora imajući u vidu literaturne kontroverze ostaju otvoreno pitanje na koje ćemo potražiti odgovor.