Назив Пројекта

Утицај селективне блокаде елемената ткивног ренин ангиотензин алдостерон система на изоловано срце пацова у хемиjски изазваном diabetes mellitus-у

Сажетак

Кардиоваскуларна обољења су водећи узрок смртности код оболелих од дијабетеса и значајно чешће и теже погађају оболеле од дијабетеса него општу популацију. Дијабетична кардиомиопатија води превасходно у дијастолну а касније и систолну дисфункцију и пре него што се испољи исхемиска болест срца. Кључни узрочник ремоделовања ткива је хронична хипергликемија а модулатор значајно појачана активност ренин ангиотензин алдостерон система (РААС) и то превасходно у ткивима. РААС превасходно делује модулацијом ефеката оксидативног стреса али и бројним другим механизмима. Сложеност произилази из ткивне синтезе бројних елемената РААС унутар миокарда те присуства њихових рецептора на ћелиској мембрани и унутар ћелија. Блокада РААС се данас постиже инхибиторима АЦЕ, блокаторима АТ1 рецептора, инхибиторима ренина и блокадом рецептора за алдостерон. Сваки од поменутих начина доприноси блокади РААС али међу њима постоје и значајне разлике. Експеримент ће бити вршен на пацовима рода Wistar старим 8 недеља којима ће хемиски бити изазван инсулинопениjски дијабетес употребом 60мг/кг стрептозоцина ип. Четири недеље након утврђене хипергликемије животиње ће бити жртвоване. Препарат срца ће бити припремљен модификованом техником изолованог ретроградно перфундованог срца по Langendorff-у. Кардиодинамски параметри и опсег коронарне ауторегулације би се одређивали на задатим вредностима перфузионог притиска 40-120 cm H2O. У узорцима коронарног венског ефлуента би се одређивали параметри оксидативоног стреса и маркер L-arginin-NO-система. Сви наведени параметри би били мерени спектрофотометријски. Кардиодинамски параметри рада срца (dp/dt max, dp/dt min, SLVP , DLVP, HR, MBP) би се мерили софтверски посредством сензора који би се уводио у леву комору. Блокада РААС ће се остваривати кроз перфузат - Krebs-Hensenleit-ов физиолошки раствор. Планирамо 11 група по 12 животиња: Са АЦЕИ – зофеноприл, блокатор АТ1 рецептора-валсартан, инхибитор ренина-алискирен, блокатор рецептора за алдостерон-спиринолактон,са чистим КХ раствором, здрави, здрави + алискирен. Ефекти комбиноване РААС блокаде испитаће се додавањем другог лека током експеримента и то: зофеноприл+валсартан, зофеноприл + спиринолактон, алискирен + спиринолактон, валсартан + спиринолактон. Лабораториски би из крви одредили ХбА1ц и БНП ради утврђивања евентуалне разлике у просечним вредностим гликемије током експеримента те разлике у параметру срчане слабости. Очекујемо да дијабетична кардиомиопатија доводи до дијастолне и у мањој мери систолне дисфункције миокарда и веће ригидности коронарног протока. Сваки од наведених начина блокаде ткивног РААС даје свој допринос умањивању ефеката појачане активности РААС. Разлике очекујемо у утицају на параметре оксидативног стреса и метаболизма NO као и на основу степена блокаде РААС имајући у виду потенцијал дејства на ткивни екстра и интрацелуларни РААС. Ефекти самосталне или комбиноване примене блокатора алдостеронског рецептора имајући у виду литературне контроверзе остају отворено питање на које ћемо потражити одговор.